abl

https://www.uniprot.org/uniprotkb/P00519/entry

役割

細胞外刺激に応答する細胞骨格リモデリング、細胞運動と接着、受容体エンドサイトーシス、オートファジー、DNA損傷応答とアポトーシスなど、細胞の成長と生存に関連する多くの重要なプロセスで役割を果たす非受容体チロシン-プロテインキナーゼです。WASF3（枝形成に関与）、ANXA1（膜固定に関与）、DBN1、DBNL、CTTN、RAPH1、ENAH（シグナル伝達に関与）、あるいはMAPT、PXN（微小管結合タンパク質）など、細胞骨格ダイナミクスを制御するタンパク質のチロシンリン酸化を通してアクチンリモデリングを調整する。WASF3のリン酸化は、ラメリポディアの形成と細胞移動の刺激に重要である。BCAR1、CRK、CRKL、DOK1、EFS、NEDD9などのこれらのプロセスの主要な制御因子のリン酸化を通じて、細胞接着と運動性の制御に関与する (PubMed:22810897) 。
複数の受容体チロシンキナーゼをリン酸化し、特にEGFRのエンドサイトーシスを促進し、MUSKを介して神経筋シナプスの形成を促進し、PDGFRBを介した化学走性を阻害し、活性化B細胞受容体複合体のエンドサイトーシスを調節する。エンドサイトーシスの制御に関与する他の基質は、カベオリン（CAV1）およびRIN1である。さらに、ABL1は、受容体のダウンレギュレーションとアクチンリモデリングを推進するユビキチンリガーゼのCBLファミリーを制御する。CBLのリン酸化は、EGFRの安定性を高めることにつながる。リソソーム成分の輸送と機能を積極的に制御することにより、後期オートファジーに関与している。ABL1は酸化ストレスに応答してミトコンドリアにターゲッティングし、それによってミトコンドリア機能障害と細胞死を媒介する。酸化ストレスに応答して、セリン・スレオニンキナーゼPRKD2の「Tyr-717」をリン酸化する (PubMed:28428613).
また、ABL1は核内に転移してDNA結合活性を持ち、DNA損傷応答やアポトーシスに関与している。多くの基質はDNA修復のメディエーターとして知られている： DDB1, DDB2, ERCC3, ERCC6, RAD9A, RAD51, RAD52 またはWRN。DNA損傷が深刻で修復できない場合、プロアポトーシス経路を活性化する。この種の損傷誘発性アポトーシスの主要な制御因子であるTP73をリン酸化する。カスパーゼCASP9を「Tyr-153」でリン酸化し、DNA損傷に対するアポトーシス応答におけるそのプロセッシングを制御する。PSMA7をリン酸化し、プロテアソーム活性の阻害と細胞周期遷移の阻害につながる。ABL1は、感染時に複数の病的なシグナル伝達カスケードのレギュレーターとしても働く。いくつかの既知のチロシンリン酸化微生物タンパク質が、ABL1の基質として同定されている。ワクチンウイルスのA36R、病原性大腸菌やおそらくシトロバクターのTir（translocated intimin receptor）、ピロリ菌のCagA（cytotoxin-associated gene A）、A.phagocytophilumのAnkA (ankyrin repeat-containing protein A) がそうである。病原体は、ABL1キナーゼシグナルをハイジャックして、細胞内移動や宿主細胞の退出促進など、様々な目的で宿主のアクチン細胞骨格を再編成することができます。最後に、自己触媒活性と阻害剤であるABI1のリン酸化を通じて、それ自身の制御因子として機能する。TBX21依存的にT細胞の分化を制御する（類似性あり）。
NEDD9/HEF1およびRAP1の活性化を介して、ケモカインを介したT細胞の移動、偏性、リンパ節や免疫賦活組織へのホーミングをポジティブに制御する（類似性あり）。
TBX21のチロシン残基をリン酸化し、その転写活性化活性を高める（類似性あり）。

活性の調節

SH3ドメインとSH2-TKリンカー領域の結合、N末端キャップとの相互作用、N末端ミリストイル基とリン脂質からの寄与により、不活性型では安定化されている。SRCファミリーキナーゼを介したリン酸化だけでなく、自己リン酸化によっても活性化される。RIN1がSH2およびSH3ドメインに結合することにより活性化される。また、細胞死誘導物質やDNA損傷によっても活性化される。細胞骨格や膜タンパク質を制御することが知られている非常に豊富なホスホイノシチドであるホスファチジルイノシトール4,5-ビスフォスフェート（PIP2）は、チロシンキナーゼ活性も阻害する（類似性あり）。
5-(1,3-ジアリル-1H-ピラゾール-4-イル)ヒダントイン、5-[3-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル] -2,4-imidazolidinedione (DPH) (PubMed:28428613) によって活性化する。
ABI1によって阻害されるが、その活性はABL1自身がチロシンリン酸化によって制御している。また、慢性骨髄性白血病（CML）の治療に用いられるメシル酸イマチニブ（グリベック）や、イマチニブ耐性変異体にも作用する阻害剤VX-680によっても阻害される (PubMed:28428613).

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Post-translational modification

Acetylated at Lys-711 by EP300 which promotes the cytoplasmic translocation.1 Publication
Phosphorylation at Tyr-70 by members of the SRC family of kinases disrupts SH3 domain-based autoinhibitory interactions and intermolecular associations, such as that with ABI1, and also enhances kinase activity. Phosphorylation at Tyr-226 and Tyr-393 correlate with increased activity. DNA damage-induced activation of ABL1 requires the function of ATM and Ser-446 phosphorylation (By similarity).
Phosphorylation at Ser-569 has been attributed to a CDC2-associated kinase and is coupled to cell division (By similarity).
Phosphorylation at Ser-618 and Ser-619 by PAK2 increases binding to CRK and reduces binding to ABI1. Phosphorylation on Thr-735 is required for binding 14-3-3 proteins for cytoplasmic translocation. Phosphorylated by PRKDC (By similarity).By Similarity
Polyubiquitinated. Polyubiquitination of ABL1 leads to degradation.